（公知申請への該当性に係る企業見解の様式）
要望番号；IV-140
（２）Peer-reviewed journal の総説、メタ・アナリシス等の報告状況
１）Holtan SG, et al. Optimizing Donor Choice and GVHD Prophylaxis in Allogeneic Hematopoietic
Cell Transplantation. J Clin Oncol 2021;39(5):373-85. [参考文献 20]
Holtan et al.は総説において下記の記載をして GVHD 予防において MTX が標準的位置付け
であることを述べている。
より効果的な GVHD 予防が可能になったのは，1986 年に Storb et al.が行った無作為化試験
から，CSP と MTX を併用することで，グレード II～IV の急性 GVHD の発生率は CSP 単独
と比較し有意に低く（33% vs. 54%）
，2 年生存率も CSP と MTX の併用で 80%，CSP 単独で
は 55%であった[参考文献 2]。CSP と MTX の併用は，HLA や抗ウイルス剤の改良と並ん
で，治癒手段としての造血幹細胞移植が世界的に拡大した原因となる主要な進歩であるこ
とは間違いない。
1990 年代後半から 2000 年代前半にかけて，標準的な CSP と MTX を改良するための複数
の臨床試験が行われたが，これはフィルグラスチムにより動員された末梢血幹細胞が骨髄
に代わって使用され始めた時期であった。HLA 適合同胞間移植と非血縁者間移植を対象と
した最初の大規模研究では，CSP より強力なカルシニューリン阻害剤である TAC と MTX
の併用と，CSP と MTX の併用とを比較した[参考文献 21]。2 つの第 3 相無作為化試験で
は，TAC は CSP と比較して，急性 GVHD の減少が認められたものの，慢性 GVHD，再発，
全生存率には差がなかった[参考文献 22, 23]。いずれのカルシニューリン阻害剤も引き続き
使用されている。
MTX の使用は，生着の遅れや粘膜炎を伴うことがあり，代替の GVHD 予防薬が臨床的に
注目されている。MMF は，毒性を抑えた代替薬として広く使用されているが，大規模な検
討では MTX よりも有効性が向上したとは言えない。8,142 例の患者を対象に，骨髄破壊的
前処置において CSP または TAC と，MTX または MMF の併用を比較した解析では，TAC
と MTX の併用療法が最も良好な臨床結果をもたらした[参考文献 24]。一方，CSP と MMF
の併用療法は，グレード III～IV の急性 GVHD および非再発死亡のリスクを著しく増加さ
せた[参考文献 24]。強度減弱前処置では，1,564 例の成人を対象とした後ろ向き解析により，
CSP と MMF の併用療法は，TAC と MTX の併用療法に比べて，急性 GVHD の転帰が悪く
なることが明らかになった[参考文献 25]。シロリムスもまた，MTX の代替として試験され
ており，シロリムスは粘膜炎のリスクを低減させるものの，肝中心静脈閉塞症や微小血管
症などの血管内皮障害のリスクを高めている[参考文献 26]。多くの臨床試験が行われたが，
30 年以上にわたり，カルシニューリン阻害剤と MTX の併用が主流となっている。
２）Bensinger W, et al. Bone Marrow Transplant 2006;38(8):539-46. [参考文献 27]
Bensinger et al.は，同種末梢血幹細胞移植と骨髄移植を比較した 9 つの無作為化試験から得
られたデータを用いたメタ・アナリシスを行い，CSP を含む GVHD 予防のためのレジメン
の一部として MTX を 3 回投与した場合（移植後 1，3，6 日目）と 4 回投与した場合（移植

14

113 / 230