要望番号；IV-137
（２）要望内容に係る外国人におけるエビデンス及び日本人における安全性の総合評価につ
いて
外国人の再発・難治性神経芽腫患者における TMZ と IRI との併用療法の安全性のエビデ
ンスについて、Kushner らは以下のように報告している。
TMZ 150 mg/m2/日（経口投与）及び IRI 50 mg/m2/日（点滴静注投与）との併用で第 1～
5 日に 1 日 1 回投与することにより、グレード 3 の肝酵素の上昇（1 例）
、グレード 2/3
の下痢、骨髄抑制などが認められたが、いずれも管理可能であり臨床的に重要ではなか
った（Kushner et al. 2006）。
TMZ と IRI との併用療法で治療された日本人再発神経芽腫患者における安全性に関し
て、以下のように報告されている。
TMZ 150 mg/m2/日（経口投与）及び IRI 50 mg/m2/日（点滴静注投与）との併用療法で治
療された難治性小児固形腫瘍（神経芽腫を含む）においてグレード 3/4 の血液毒性、グ
レード 3 の下痢などの有害事象が発現したが、有害事象による治療の遅延はなく、同併
用療法は日本人にも実行可能な薬剤の組み合わせである（児玉ら, 2015）
。
グレード 3～4 の血液毒性及びグレード 2 の下痢などが発現したが、
「TMZ と IRI との併
用療法は造血幹細胞移植後の神経芽腫再発例などに対して新たな治療選択 1 つとなりう
ると思われる（大戸ら, 2008）。
」、
「比較的副作用が少なく患児の QOL を損なうことなく
施行可能であった（中村ら, 2012）
。
」（それぞれ、1 例の症例報告）
。
以上のことから、国内外で TMZ と IRI との併用療法によりグレード 3 以上の有害事象が
発現しているが、適切に管理することで安全性の懸念は大きくないと考える。
（３）要望内容に係る公知申請の妥当性について
（１）及び（２）において、TMZ と IRI との併用療法は、再発・難治性神経芽腫に対し
て有効性があり、安全性も忍容できることを述べた。
TMZ と IRI との併用療法により、一定の抗腫瘍効果が期待でき、毒性も管理可能である
との報告に基づき、米国及び英国のガイドライン（NCI-PDQ、CCLG）では、再発・難治性
高リスク神経芽腫に対する治療選択肢の一つとして位置づけられている。なお NCI-PDQ で
は、TMZ と IRI との併用療法に DIN を併用する療法も治療選択肢として位置づけられてい
る。一方、本邦のガイドライン（日本小児血液・がん学会、2016 年度版）には、海外の再
発・難治性神経芽腫を対象とした臨床試験において TMZ と IRI との併用療法により一定の
抗腫瘍効果が見られたことが記載されている。また、TMZ と IRI との併用療法を実際に投
与された国内症例において、腫瘍縮小が見られたとの報告や、血液毒性などの有害事象は
管理可能であることから TMZ と IRI との併用療法は日本人にも実行可能な薬剤の組み合わ
せであると報告されている。
要望内容の効能・効果における薬事承認を得るための臨床試験の実施可能性について検
討するために、日本小児血液・がん学会の疾患登録集計結果（日本小児血液・がん学会, 20182022）を基に、国内の再発・難治性高リスク神経芽腫の患者数を推定した。その結果、再
33