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（別紙２）［2.5MB］ (13 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi2/0000205617_00174.html |
| 出典情報 | 先進医療会議（第153回 4／9）《厚生労働省》 |
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患者は 5 年間募集され、最低 2 年間の追跡期間がある。統計解析ソフト Stata のコマンド
"artpep"(バージョン 1.0.4)を用いて年間事象発生率をモデル化すると、最初の 2、3 年間は施設がオ
ープンすることを考慮して時期をずらして募集することを考慮すると、これらの患者のうち約 162 人に
EFS に関する事象が発生すると予測される。
理論的に観察された HR(observed HR)と無情報正規事前分布を基にした治療効果における対数
HR(log HR)の事後確率分布は、下表に示す 2 つのシナリオ例を用いて統計学的解析計画案に取り込
まれる。例えば、試験終了時に観察された HR が 0.74(これは EFS の 10%改善に相当する)であれば、
併用療法が有効である(真の HR が 1 未満である)確率は 97%であり、EFS が 2%悪化する確率は 1%に
過ぎない。しかし、効果の大きさがそれほど顕著でない場合、例えば HR が 0.87(EFS の 5%改善に
相当)であれば、VDC/IE 導入化学療法にレゴラフェニブを追加することで EFS が改善する確率は
82%となる。
EFS 改善率
観察された
Pr
Pr
Pr
Pr
(%)
HR
(HR<0.74)
(HR<0.87)
(HR<1.00)
(HR>1.15)
10
0.74
50%
85%
97%
<0.1%
5
0.87
15%
50%
82%
3.0%
この疾患の希少性のため、試験終了時の判断基準として Pr(真の HR<1.0|データ)>90%という法則
を採用することが適切であると考えられる（頻度流の設定における片側 p 値 0.05 に相当する）
[153]。したがって、レゴラフェニブと VDC/IE が VDC/IE 単独よりも EFS を改善する治療法である
ことを示すには、EFS の 7%改善に相当する HR≦0.82 が観察される必要がある。
判断規準：22.7.4 「Randomisation C -維持化学療法のランダム化（ビノレルビン＋シクロフォスファミド
vs 維持療法無し）」。下線部が判断規準に相当。
450 人（全募集患者の 50％）が維持療法あり群と維持療法なし群に 1 対 1 で無作為に割り付けられ
ると予測される。この数字は、EpSSG RMS 2005 試験で実証された患者の 20%の脱落、および強化
治療が完了する前、つまり維持療法ランダム化の時点までに既に事象が生じている登録患者の脱落
を考慮したものである。EE2012 試験で強化療法を完了した VDC/IE 患者の 3 年 EFS は 68%で
あった。同様に、強化療法終了後に維持療法を受けることができる期間である強化療法後 8 週間以
上事象がなかった患者の EFS は 72%であった。したがって、維持療法の対象となる患者の 3 年
EFS はこれらの中間であると仮定すると、ベースライン対照患者の 3 年 EFS は 70%と推定される。維
持療法群で EFS が 10％改善（70％から 80％に改善）した場合、HR は 0.63 となる。
患者登録期間は 7 年間であり、最低 3 年間の追跡調査が行われる。前の質問で説明したのと同じ
方法を採用し、統計ソフト Stata のコマンド "artpep"を使用して、登録時差を考慮した事象発生率を
予測した。EE2012 で観察された EFS 関連事象発生率に基づき、約 138 人の患者が EFS 関連事象
を経験すると予測される。
下表は、138 件の EFS 事象に対して理論的に観察された 3 つのハザード比の事後分布の説明であ
る。これらの事後分布は、無情報正規事前分布を用いた試験データの組み合わせから得られたもの
である。
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"artpep"(バージョン 1.0.4)を用いて年間事象発生率をモデル化すると、最初の 2、3 年間は施設がオ
ープンすることを考慮して時期をずらして募集することを考慮すると、これらの患者のうち約 162 人に
EFS に関する事象が発生すると予測される。
理論的に観察された HR(observed HR)と無情報正規事前分布を基にした治療効果における対数
HR(log HR)の事後確率分布は、下表に示す 2 つのシナリオ例を用いて統計学的解析計画案に取り込
まれる。例えば、試験終了時に観察された HR が 0.74(これは EFS の 10%改善に相当する)であれば、
併用療法が有効である(真の HR が 1 未満である)確率は 97%であり、EFS が 2%悪化する確率は 1%に
過ぎない。しかし、効果の大きさがそれほど顕著でない場合、例えば HR が 0.87(EFS の 5%改善に
相当)であれば、VDC/IE 導入化学療法にレゴラフェニブを追加することで EFS が改善する確率は
82%となる。
EFS 改善率
観察された
Pr
Pr
Pr
Pr
(%)
HR
(HR<0.74)
(HR<0.87)
(HR<1.00)
(HR>1.15)
10
0.74
50%
85%
97%
<0.1%
5
0.87
15%
50%
82%
3.0%
この疾患の希少性のため、試験終了時の判断基準として Pr(真の HR<1.0|データ)>90%という法則
を採用することが適切であると考えられる（頻度流の設定における片側 p 値 0.05 に相当する）
[153]。したがって、レゴラフェニブと VDC/IE が VDC/IE 単独よりも EFS を改善する治療法である
ことを示すには、EFS の 7%改善に相当する HR≦0.82 が観察される必要がある。
判断規準：22.7.4 「Randomisation C -維持化学療法のランダム化（ビノレルビン＋シクロフォスファミド
vs 維持療法無し）」。下線部が判断規準に相当。
450 人（全募集患者の 50％）が維持療法あり群と維持療法なし群に 1 対 1 で無作為に割り付けられ
ると予測される。この数字は、EpSSG RMS 2005 試験で実証された患者の 20%の脱落、および強化
治療が完了する前、つまり維持療法ランダム化の時点までに既に事象が生じている登録患者の脱落
を考慮したものである。EE2012 試験で強化療法を完了した VDC/IE 患者の 3 年 EFS は 68%で
あった。同様に、強化療法終了後に維持療法を受けることができる期間である強化療法後 8 週間以
上事象がなかった患者の EFS は 72%であった。したがって、維持療法の対象となる患者の 3 年
EFS はこれらの中間であると仮定すると、ベースライン対照患者の 3 年 EFS は 70%と推定される。維
持療法群で EFS が 10％改善（70％から 80％に改善）した場合、HR は 0.63 となる。
患者登録期間は 7 年間であり、最低 3 年間の追跡調査が行われる。前の質問で説明したのと同じ
方法を採用し、統計ソフト Stata のコマンド "artpep"を使用して、登録時差を考慮した事象発生率を
予測した。EE2012 で観察された EFS 関連事象発生率に基づき、約 138 人の患者が EFS 関連事象
を経験すると予測される。
下表は、138 件の EFS 事象に対して理論的に観察された 3 つのハザード比の事後分布の説明であ
る。これらの事後分布は、無情報正規事前分布を用いた試験データの組み合わせから得られたもの
である。
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