床使用状況に基づく MRHD（20mg：0.33mg/kg/日）の 147 倍に相当する用量であった。同様に、ラ
ット周産期及び授乳期投与試験において全胚吸収や出生児生存率の低下が認められた本薬 200
mg/kg/日の用量は、MRHD の 98 倍に相当する用量であった。また、出生児の発育遅延（体重増加遅
延、身体発達の遅延等）がみられた 60 mg/kg/日の用量は MRHD の 29 倍に相当する用量であった。
ウサギの試験においては、着床後死亡胚数の増加傾向等の軽度な影響（対照群と統計学的な有意
差はなし）がみられた 75 mg/kg/日の用量は MRHD の 73 倍に相当する用量であった。
リスク評価において最も懸念される致死作用に対する無毒性量は、ラット胎児では本薬 60
mg/kg/日、ウサギ胎児で本薬 15 mg/kg/日、ラット出生児で本薬 60 mg/kg/日であり、これらの用
量は、それぞれ MRHD の 29 倍、15 倍、29 倍に相当する用量であった。最新の「医薬品の生殖発生
毒性評価に係るガイドライン」7) に示されている、生殖発生リスクの懸念が減少するといわれて
いる 10 倍は確保されている。
ラット出生児にみられた発育遅延に対する無毒性量は 12mg/kg/日であり、この用量は国内の臨
床使用状況に基づく MRHD の 6 倍に相当する用量であった。出生児の発育遅延に対しては 10 倍の
マージンを確保されていないが、この影響は母動物に対する過度の薬理作用の結果とする著者の
考察 4)を勘案すると、投与に際して母体及び胎児の状態を慎重に観察しながら管理することによ
り出生児に対するリスクを軽減させることは可能であると考える。

(1) ラット繁殖試験 1)
動物種（動物数）
投与期間

ラット
（雌雄各 23-24 匹/群；帝王切開群：6-11 匹/群、自然分娩群：6-14 匹/群）
雄：交配前 62 日から交尾成立
雌：交配前 15 日から授乳 21 日

投与量（投与経路） 本薬 0、12、60、300 mg/kg/日（強制経口投与）
【親動物】


脱毛および鎮静（投与開始 1 週間、一過性）
：300 mg/kg 群雌雄



体重増加抑制：300 mg/kg 群雌雄



交尾成立期間の延長、妊娠率の低下：300 mg/kg 群

【母動物：妊娠 22 日 帝王切開】


黄体数および着床数の減少：300 mg/kg 群

結果の概要
【胎 児】


胚死亡数、生存胎児数および胎盤重量：影響なし



胎児体重の減少傾向（有意差なし）
：300 mg/kg 群



外表および内臓異常：影響なし



骨格異常（13 肋骨短小）の増加：300 mg/kg 群

【母動物：自然分娩】

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