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【資料1-1】成分情報等 (16 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_70651.html |
| 出典情報 | 医療用から要指導・一般用への転用に関する評価検討会議（第35回 2／20）《厚生労働省》 |
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表2 全投与期間中の平均投与前FEV1のベースラインに対する比
本剤群
ベース
ライン
（L）
全投与
期間の
平均a)
（L）
ベース
ライン
に対す
る比
（%）
表5 全投与期間中の平均投与後FEV1のベースラインに対する比
本剤群のホルモ
テロール群に対
する比
中央値
［95%信頼区間］
（範囲）
p値b)
ホルモテロール群
例数
幾何
平均値
（CV%）
中央値
（範囲）
635
0.971
（38.254）
0.980
（0.332.53）
619
1.021
（41.361）
1.033
（0.353.29）
618
104.6
（18.7）
102.6
（37.4311.1）
例数
幾何
平均値
（CV%）
657
0.945
（37.963）
0.950
（0.312.61）
635
0.968
（38.628）
0.967
（0.322.58）
－
635
101.5
（16.6）
100.7
（35.1218.5）
1.032
［1.013,
1.052］
（p=0.0011）
a) 投与後4、
8及び12週の投与前FEV1の幾何平均値
b) 国及び投与群を因子、
ベースライン値を共変量とした乗法分散分析モデル
（対数線形モデル）
更に本剤投与によりホルモテロールに比して増悪回数が減少し
（本剤93件、
ホ
ルモテロール151件）、増悪を発現した患者の割合についても小さく（本剤
11.9%<76/363例>、
ホルモテロール16.9%<111/657例>）
、
初回増悪までの
期間が延長した。
副作用発現頻度は、
本剤群で4.2%
（27/636例）
であった。
主な副作用は、
発声障
害1.6%
（10/636例）
、
慢性閉塞性肺疾患及び食道カンジダ症 各0.5%
（3/636
例）
、
肺炎0.3%
（2/636例）
であった。
17.1.8 国内長期投与試験
慢性閉塞性肺疾患患者260例を対象とした長期投与試験20)において、
本剤2吸
入1日2回を52週間投与したとき、
投与前からのFEV1の改善が維持された。
副作用発現頻度は、
本剤群で25.4%
（33/130例）
であった。
主な副作用は、
肺炎及
び発声障害 各3.8%
（5/130例）
、
慢性閉塞性肺疾患、
口腔カンジダ症及び食道カ
ンジダ症 各2.3%
（3/130例）
であった。
17.1.9 海外第III相試験
外国人の慢性閉塞性肺疾患患者1,022例を対象とした12ヵ月の無作為化二重
盲検並行群間比較試験において、
本剤2吸入1日2回投与はプラセボ、
ブデソニ
21)。
ド注3）あるいはホルモテロールに比して肺機能を有意に改善した
（表3）
また
本剤投与により初回の重度増悪までの期間がプラセボ、
ホルモテロールあるい
はブデソニド注3）に比して有意に延長した
（表4）
。
有害事象発現頻度は、
本剤群で62%
（157/254例）
であった。
主な有害事象は、
慢
性閉塞性気道疾患19%
（49/254例）
及び呼吸器感染14%
（36/254例）
であった。
表3 全投与期間中の平均投与後FEV1のベースラインに対する比
例数
ベースライ 本剤群の各群
に対する比
ベ ー ス ラ イ ン 全 投 与 期 間 中 ンに対する
a)
a),b)
調整済み比 ［ 9 5 % 信 頼 区
の平均（L）
（L）
c)
c)
（%）
間］
（%）
p値c)
本剤群
234
1.11
（0.3-3.1）
1.10
（0.4-2.8）
98.96
－
－
プラセ
ボ群
214
1.14
（0.4-3.3）
0.98
（0.4-3.2）
86.74
114.09
［110.45,
117.84］
<0.001
ブデソ
ニド群
223
1.13
（0.3-3.3）
1.00
（0.4-2.8）
88.88
111.34
［107.82,
114.97］
<0.001
ホルモ
テロー
ル群
213
1.18
（0.4-2.7）
1.09
（0.4-3.0）
93.93
105.36
［101.99,
108.84］
0.002
本剤群の各群に対する
ハザード比a)
［95%信頼区間］
p値c)
本剤群
201
0.96
（0.4-2.0）
1.08
（0.4-2.9）
111.52
－
－
プラセ
ボ群
185
0.98
（0.4-2.8）
0.95
（0.4-2.3）
97.03
114.94
［110.96,
119.06］
<0.001
ブデソ
ニド群
182
0.98
（0.4-2.3）
1.01
（0.5-2.4）
102.14
109.18
［105.38,
113.12］
<0.001
ホルモ
テロー
ル群
191
1.00
（0.4-2.7）
1.10
（0.4-3.2）
110.15
101.25
［97.76,
104.86］
0.487
a) 幾何平均値
（範囲）
b) 投与後1、
2、
3、
6、
9及び12ヵ月の幾何平均値
c) 国及び投与群を因子、
ベースライン値を共変量とした乗法分散分析モデル
（対数線形モデル）
表6 全投与期間中の重度増悪注回数
本剤群の各群に対する比
a)
［95%信頼区間］
例数
平均回数a)
（/人・年）
本剤群
204
1.42
－
－
プラセボ群
201
1.87
0.758
［0.586, 0.981］
0.035
ブデソニド群
192
1.59
0.889
［0.682, 1.159］
0.385
ホルモテロール群
199
1.84
0.771
［0.599, 0.992］
0.043
p値a),b)
注 経口ステロイドまたは抗生物質の使用を必要とした増悪、
あるいは入院を必要とした増悪と
定義した
a) 国及び投与群を因子とし、
観察期間
（対数）
をオフセット変数とし、
overdispersionを調整し
たポアソン分布
（対数連結関数）
を仮定した一般化線形モデル
（ポアソン回帰モデル）
b) 有意水準：両側5%、
検定の多重性の調整あり
注3）
ブデソニド吸入剤は慢性閉塞性肺疾患に対して本邦未承認
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
ブデソニド
ブデソニドは、
特有の動態学的特性を示す糖質コルチコイドである23)。
吸入ブ
デソニドは、
主に気道組織内で可逆的脂肪酸エステル化を受けるが、
この特性
はブデソニドの持続的な局所組織結合及び抗炎症作用に寄与すると考えられ
る24)。
ホルモテロールフマル酸塩水和物
ホルモテロールは長時間作用型のβ2刺激剤である25)。
シムビコート
（ブデソニド＋ホルモテロールフマル酸塩水和物）
気管支保護作用及び肺浮腫抑制作用で認められた相乗作用の機序は明らかに
なっていないが、長時間作動型吸入β2刺激剤のクラスエフェクトと考えら
れ26)、
その機序の一つとしてβ2刺激剤が糖質コルチコイド受容体の核移行を
促進することが提唱されている27)。
18.2 抗炎症作用
18.3 気道過敏反応抑制作用
初回の重度増悪注までの期間
（日）
中央値
（日）
ベースライ 本剤群の各群
に対する比
ベ ー ス ラ イ ン 全 投 与 期 間 中 ンに対する
a)
a),b)
調整済み比 ［95%信頼区
（L）
の平均
（L）
c)
c)
（%）
間］
（%）
ブデソニド
ブデソニドは、
in vitro において各種炎症性メディエータ及びサイトカインの
産生及び遊離を抑制し28)、
動物モデルへの局所投与によって気道内好酸球数増
加29),30)、
血管透過性亢進31)、
炎症性肺浮腫形成32)及び気道粘液繊毛輸送能低
下33)に対して抑制作用を示した。
a) 幾何平均値
（範囲）
b) 投与後1、
2、
3、
6、
9及び12ヵ月の幾何平均値
c) 国及び投与群を因子、
ベースライン値を共変量とした乗法分散分析モデル
（対数線形モデル）
表4
例数
p値b)
本剤群
254
－
－
プラセボ群
96
0.715
［0.562, 0.910］
0.017
ブデソニド群
178
0.773
［0.611, 0.980］
0.037
ホルモテロール群
154
0.705
［0.558, 0.891］
0.002
ブデソニド
各種動物喘息モデルにおいて、
抗原投与後の即時型及び遅発型喘息反応34)、
並
びに、
気道過敏反応29),30)を抑制した。
18.4 気管支拡張作用
ホルモテロールフマル酸塩水和物
本薬は迅速かつ持続的な気管支平滑筋弛緩作用を示した25)。
また、
モルモット
喘息モデルにおいて、
本薬は吸入投与によって経口投与よりも低い用量で抗喘
息作用を示し、
経口、
皮下及び吸入投与のいずれにおいてもサルブタモールよ
り強力な抗喘息作用を示した35)。
外国人の成人気管支喘息患者を対象とした試験において、
ホルモテロールを単
回吸入したとき、
吸入投与後3分以内に肺機能
（FEV1）
が有意に改善し、
作用は
12時間持続した36)。
18.5 GM-CSF産生の抑制作用
注 経口ステロイドまたは抗生物質の使用を必要とした増悪、
あるいは入院を必要とした増悪と
定義した
a) Cox比例ハザードモデルに基づき算出
b) ログランク検定
シムビコート
（ブデソニド＋ホルモテロールフマル酸塩水和物）
In vitro のヒト気管支上皮細胞において、
ブデソニドとホルモテロールの同時
添加によって、
TNF-α刺激GM-CSF産生を単独添加よりも強力に抑制した37)。
17.1.10 海外第III相試験
外国人の慢性閉塞性肺疾患患者812例を対象とした12ヵ月の無作為化二重盲
検並行群間比較試験において、
本剤2吸入1日2回投与はプラセボあるいはブデ
22)。
ソニド注3）に比して肺機能を有意に改善した
（表5）
また本剤投与により重度
増悪回数がプラセボあるいはホルモテロールに比して有意に減少した
（表6）
。
有害事象発現頻度は、
本剤群で65%
（136/208例）
であった。
主な有害事象は、
慢
性閉塞性気道疾患17%
（35/208例）
及び呼吸器感染12%
（24/208例）
であった。
シムビコート
（ブデソニド＋ホルモテロールフマル酸塩水和物）
ラットアレルギーモデルの気管内にブデソニドとホルモテロールを併用投与
時、
メタコリン誘発気道収縮及び肺浮腫を相乗的に抑制した
（各抑制率
（%）
は、
ブデソニド、ホルモテロール、併用の順に、気道収縮：29.1、12.9、73.2、肺浮
38)。
腫：25.9、
15.7、
45.3）
18.6 気管支保護作用及び肺浮腫抑制作用
－5－
16 / 51
本剤群
ベース
ライン
（L）
全投与
期間の
平均a)
（L）
ベース
ライン
に対す
る比
（%）
表5 全投与期間中の平均投与後FEV1のベースラインに対する比
本剤群のホルモ
テロール群に対
する比
中央値
［95%信頼区間］
（範囲）
p値b)
ホルモテロール群
例数
幾何
平均値
（CV%）
中央値
（範囲）
635
0.971
（38.254）
0.980
（0.332.53）
619
1.021
（41.361）
1.033
（0.353.29）
618
104.6
（18.7）
102.6
（37.4311.1）
例数
幾何
平均値
（CV%）
657
0.945
（37.963）
0.950
（0.312.61）
635
0.968
（38.628）
0.967
（0.322.58）
－
635
101.5
（16.6）
100.7
（35.1218.5）
1.032
［1.013,
1.052］
（p=0.0011）
a) 投与後4、
8及び12週の投与前FEV1の幾何平均値
b) 国及び投与群を因子、
ベースライン値を共変量とした乗法分散分析モデル
（対数線形モデル）
更に本剤投与によりホルモテロールに比して増悪回数が減少し
（本剤93件、
ホ
ルモテロール151件）、増悪を発現した患者の割合についても小さく（本剤
11.9%<76/363例>、
ホルモテロール16.9%<111/657例>）
、
初回増悪までの
期間が延長した。
副作用発現頻度は、
本剤群で4.2%
（27/636例）
であった。
主な副作用は、
発声障
害1.6%
（10/636例）
、
慢性閉塞性肺疾患及び食道カンジダ症 各0.5%
（3/636
例）
、
肺炎0.3%
（2/636例）
であった。
17.1.8 国内長期投与試験
慢性閉塞性肺疾患患者260例を対象とした長期投与試験20)において、
本剤2吸
入1日2回を52週間投与したとき、
投与前からのFEV1の改善が維持された。
副作用発現頻度は、
本剤群で25.4%
（33/130例）
であった。
主な副作用は、
肺炎及
び発声障害 各3.8%
（5/130例）
、
慢性閉塞性肺疾患、
口腔カンジダ症及び食道カ
ンジダ症 各2.3%
（3/130例）
であった。
17.1.9 海外第III相試験
外国人の慢性閉塞性肺疾患患者1,022例を対象とした12ヵ月の無作為化二重
盲検並行群間比較試験において、
本剤2吸入1日2回投与はプラセボ、
ブデソニ
21)。
ド注3）あるいはホルモテロールに比して肺機能を有意に改善した
（表3）
また
本剤投与により初回の重度増悪までの期間がプラセボ、
ホルモテロールあるい
はブデソニド注3）に比して有意に延長した
（表4）
。
有害事象発現頻度は、
本剤群で62%
（157/254例）
であった。
主な有害事象は、
慢
性閉塞性気道疾患19%
（49/254例）
及び呼吸器感染14%
（36/254例）
であった。
表3 全投与期間中の平均投与後FEV1のベースラインに対する比
例数
ベースライ 本剤群の各群
に対する比
ベ ー ス ラ イ ン 全 投 与 期 間 中 ンに対する
a)
a),b)
調整済み比 ［ 9 5 % 信 頼 区
の平均（L）
（L）
c)
c)
（%）
間］
（%）
p値c)
本剤群
234
1.11
（0.3-3.1）
1.10
（0.4-2.8）
98.96
－
－
プラセ
ボ群
214
1.14
（0.4-3.3）
0.98
（0.4-3.2）
86.74
114.09
［110.45,
117.84］
<0.001
ブデソ
ニド群
223
1.13
（0.3-3.3）
1.00
（0.4-2.8）
88.88
111.34
［107.82,
114.97］
<0.001
ホルモ
テロー
ル群
213
1.18
（0.4-2.7）
1.09
（0.4-3.0）
93.93
105.36
［101.99,
108.84］
0.002
本剤群の各群に対する
ハザード比a)
［95%信頼区間］
p値c)
本剤群
201
0.96
（0.4-2.0）
1.08
（0.4-2.9）
111.52
－
－
プラセ
ボ群
185
0.98
（0.4-2.8）
0.95
（0.4-2.3）
97.03
114.94
［110.96,
119.06］
<0.001
ブデソ
ニド群
182
0.98
（0.4-2.3）
1.01
（0.5-2.4）
102.14
109.18
［105.38,
113.12］
<0.001
ホルモ
テロー
ル群
191
1.00
（0.4-2.7）
1.10
（0.4-3.2）
110.15
101.25
［97.76,
104.86］
0.487
a) 幾何平均値
（範囲）
b) 投与後1、
2、
3、
6、
9及び12ヵ月の幾何平均値
c) 国及び投与群を因子、
ベースライン値を共変量とした乗法分散分析モデル
（対数線形モデル）
表6 全投与期間中の重度増悪注回数
本剤群の各群に対する比
a)
［95%信頼区間］
例数
平均回数a)
（/人・年）
本剤群
204
1.42
－
－
プラセボ群
201
1.87
0.758
［0.586, 0.981］
0.035
ブデソニド群
192
1.59
0.889
［0.682, 1.159］
0.385
ホルモテロール群
199
1.84
0.771
［0.599, 0.992］
0.043
p値a),b)
注 経口ステロイドまたは抗生物質の使用を必要とした増悪、
あるいは入院を必要とした増悪と
定義した
a) 国及び投与群を因子とし、
観察期間
（対数）
をオフセット変数とし、
overdispersionを調整し
たポアソン分布
（対数連結関数）
を仮定した一般化線形モデル
（ポアソン回帰モデル）
b) 有意水準：両側5%、
検定の多重性の調整あり
注3）
ブデソニド吸入剤は慢性閉塞性肺疾患に対して本邦未承認
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
ブデソニド
ブデソニドは、
特有の動態学的特性を示す糖質コルチコイドである23)。
吸入ブ
デソニドは、
主に気道組織内で可逆的脂肪酸エステル化を受けるが、
この特性
はブデソニドの持続的な局所組織結合及び抗炎症作用に寄与すると考えられ
る24)。
ホルモテロールフマル酸塩水和物
ホルモテロールは長時間作用型のβ2刺激剤である25)。
シムビコート
（ブデソニド＋ホルモテロールフマル酸塩水和物）
気管支保護作用及び肺浮腫抑制作用で認められた相乗作用の機序は明らかに
なっていないが、長時間作動型吸入β2刺激剤のクラスエフェクトと考えら
れ26)、
その機序の一つとしてβ2刺激剤が糖質コルチコイド受容体の核移行を
促進することが提唱されている27)。
18.2 抗炎症作用
18.3 気道過敏反応抑制作用
初回の重度増悪注までの期間
（日）
中央値
（日）
ベースライ 本剤群の各群
に対する比
ベ ー ス ラ イ ン 全 投 与 期 間 中 ンに対する
a)
a),b)
調整済み比 ［95%信頼区
（L）
の平均
（L）
c)
c)
（%）
間］
（%）
ブデソニド
ブデソニドは、
in vitro において各種炎症性メディエータ及びサイトカインの
産生及び遊離を抑制し28)、
動物モデルへの局所投与によって気道内好酸球数増
加29),30)、
血管透過性亢進31)、
炎症性肺浮腫形成32)及び気道粘液繊毛輸送能低
下33)に対して抑制作用を示した。
a) 幾何平均値
（範囲）
b) 投与後1、
2、
3、
6、
9及び12ヵ月の幾何平均値
c) 国及び投与群を因子、
ベースライン値を共変量とした乗法分散分析モデル
（対数線形モデル）
表4
例数
p値b)
本剤群
254
－
－
プラセボ群
96
0.715
［0.562, 0.910］
0.017
ブデソニド群
178
0.773
［0.611, 0.980］
0.037
ホルモテロール群
154
0.705
［0.558, 0.891］
0.002
ブデソニド
各種動物喘息モデルにおいて、
抗原投与後の即時型及び遅発型喘息反応34)、
並
びに、
気道過敏反応29),30)を抑制した。
18.4 気管支拡張作用
ホルモテロールフマル酸塩水和物
本薬は迅速かつ持続的な気管支平滑筋弛緩作用を示した25)。
また、
モルモット
喘息モデルにおいて、
本薬は吸入投与によって経口投与よりも低い用量で抗喘
息作用を示し、
経口、
皮下及び吸入投与のいずれにおいてもサルブタモールよ
り強力な抗喘息作用を示した35)。
外国人の成人気管支喘息患者を対象とした試験において、
ホルモテロールを単
回吸入したとき、
吸入投与後3分以内に肺機能
（FEV1）
が有意に改善し、
作用は
12時間持続した36)。
18.5 GM-CSF産生の抑制作用
注 経口ステロイドまたは抗生物質の使用を必要とした増悪、
あるいは入院を必要とした増悪と
定義した
a) Cox比例ハザードモデルに基づき算出
b) ログランク検定
シムビコート
（ブデソニド＋ホルモテロールフマル酸塩水和物）
In vitro のヒト気管支上皮細胞において、
ブデソニドとホルモテロールの同時
添加によって、
TNF-α刺激GM-CSF産生を単独添加よりも強力に抑制した37)。
17.1.10 海外第III相試験
外国人の慢性閉塞性肺疾患患者812例を対象とした12ヵ月の無作為化二重盲
検並行群間比較試験において、
本剤2吸入1日2回投与はプラセボあるいはブデ
22)。
ソニド注3）に比して肺機能を有意に改善した
（表5）
また本剤投与により重度
増悪回数がプラセボあるいはホルモテロールに比して有意に減少した
（表6）
。
有害事象発現頻度は、
本剤群で65%
（136/208例）
であった。
主な有害事象は、
慢
性閉塞性気道疾患17%
（35/208例）
及び呼吸器感染12%
（24/208例）
であった。
シムビコート
（ブデソニド＋ホルモテロールフマル酸塩水和物）
ラットアレルギーモデルの気管内にブデソニドとホルモテロールを併用投与
時、
メタコリン誘発気道収縮及び肺浮腫を相乗的に抑制した
（各抑制率
（%）
は、
ブデソニド、ホルモテロール、併用の順に、気道収縮：29.1、12.9、73.2、肺浮
38)。
腫：25.9、
15.7、
45.3）
18.6 気管支保護作用及び肺浮腫抑制作用
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