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【参考資料６】アルドシカ錠20mg並びにザルティア錠2.5mg及び同錠5mgの添付文書 (4 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_58149.html |
| 出典情報 | 医療用から要指導・一般用への転用に関する評価検討会議（第32回 5／23）《厚生労働省》 |
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15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 勃起不全治療剤として使用きれたタダラフィルの市
販後の自発報告において、心筋梗塞、心突然死、心室性不
整脈、脳出血、一過性脳虚血発作等の重篤な心血管系障害
がタダラフイィル投与後に発現している。 これらの多くが心
血管素のリスクファクターを有している愚者であった。 多
くの事象が、性行為中又は性行為後に認められ、少数例で
はあるが、性行為なしにタダラフィル投与後に認められた
ものもあった。その他は、タダラフィルを投与し性行為後
の数時間から数日後に報告きれている。 これらの症例につ
いて、タダラフィル、性行為、本来台者が有していた心血
管系障害、これらの要因の組合せ又は他の要因に直接関連
するかどうかを確定することはできない。
*ま*ネ15.1.2 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国におい
て男性勃起不全治療剤として使用きれたタダラフィルを含
むPDE5阻害剤投与後に、まれに視力低下や視力可失の原
因となりうる非動脈炎性前部虚血性視神経症 (NAION) の
発現が報告きれているゆ。これらの愚者の多くは、NAION
の危険因子 [年齢 (50歳以上)、精尿病、高血圧、冠動脈
障害、高脂血症、喫煙等] を有していたゆめ。
外国において、NAIONを発現した45歳以上の男性 (肺動
脈性肺高血圧症に使用きれた症例は除く) を対象として実
施きほれた自己対照研究では、PDE5阻害剤の投与から消失
半減期 (Tiz) の5倍の期間内 (タダラフィルの場合約4日
以内に相当) は、NAION発現リスクが約2倍になることが
報告きれているゆ。[8.3、11.2参照]
15.1.3 楽剤との因果関係は明らかではないが、外国におい
て本剤を含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、巡発作の
発現が報告きれているゆめ。
15.1.4 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国におい
て本剤を含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、急激な聴力
低下又は突発性難聴が報告きれている。 これらの愚者では、
耳鳴りやめまいを伴うことがある。[8.4参照]
15.1.5 アルコール飲用時に本剤を投与した外国の了臨床薬理
試験 (本剤10mg、20mg) において、アルコール血中濃度、
本剤の血難中濃度のいずれも相互に影響を受けなかった
が、アルコールを高用量 (0.7g/kg) 飲用した被験者にお
いて、めまいや起立性低血圧が報告きれた の。
15.2 非臨床試験に基づく情報
25mg/kg/day以上の用量でタダラフィルをイヌに3一12ヵ
月間連日経口投与した毒性試験において、 精巣重量の低下、
精細管上上度の変性、精巣上体の精子数の減少が認められた
との報告がある。ヒトにおける精子形成能に対する影響を
検討した外国了臨床試験の一部では平均精子濃度の減少が認
められたが、精子運動率、精子形態及び生殖ホルモン値は
いずれの試験においても変化が認められなかっため ・。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 反復投与
日本人健康成人にタダラフブフィル20mgきり (18例) 又は40mg (18例) を1日1回
10日間反復経口投与したときのタダラフィルの血難中濃度は、投与日に関係
なく投与後+ー4時間 (Taの中央値=3時間) にピークに達した。また、タダ
ラフィルの血茜中濃度は、反復投与5日目までに定常状態に達しため 20。血
葵中濃度の消失半減期は約14一15時間であった。タダラフィル20mg*り 又は
40mgを投与したときのAUC及びC。zの増加は、投与量に比例した増加割合よ
り低かった。 定常状態でのタダラフィルのAUC及びCaaxは、初回投与時と比
べて20mg*り 及び40mgでそれぞれ約40%及び約30%増加した。[16 .1.2参照]
注1) 承認用量は40mgである。
表1) 健康成人にタダラブィル20mgま! 又は40mgを1日1回10日間反復授与した
ときの血難中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ
投与量 日 数 n AUC Caax Tnax Ti
(mg) (gh人L) 剖 | (ug人ルL) (h) き) (b)
3.00
1H日 18 | 7570 (245) | 557 090) | 206-400)
40 5日目 | 15 | 10300 (238) | 732 (193) 20 ー
- ] (200一4.00)
3.00 14.3
10日目 | 15 | 9630 (205) | 688 61) 2②00-400) | 21)
幾何平均値 (変動係数%)
注2) 投与間隔 24時間) での血此中薬物濃度下面策
注3) 中央値 (範囲)
800 -
600-
且
財 300]
環
3
さて 400]
N
ID 300 ]
和
ふ
革 200]
3
中1on ]
0 ー T T T T T T T T T T T T T T T 1
0 12 24 36 48 60 72 8496
投与後時間 (h)
800 - ー@- 1日目
] 40 mg ー〇- 5日目
記
ミ
地
麗
ユ
トコ
IN
Iト
入
革
敵
征
0 12 24 36 48 60 72 84 96
投与後時間 (h)
図1) 健康成人にタダラフィル20mgきり 又は40mgを1日1回10日間反復投与し
たときの血具中タダラフィル濃度推移 (平均値ェ標準誤差)
16.1.2 母集団薬物動能解析
プラセボ対了屈二重盲検比較試験における母集団薬物動態解析の結果、肺動脈
性肺高血圧症員者まり に40mgを1日1回反復経口投与 (ボボセンタン非併用時)
したときのAUCssの推定値は、外国人健康成人の値と比べて約26%高値であっ
たが、Casに顕著な差はなかった2。健康成人と同様に患者でもタダラフィル
20mg*り 又は40mgを投与したときのAUC及びCrsの増加は、投与量に比例し
た増加割合より低かった。[16.1.1参照] また、タダラフィルとボセンタンを
供用投与すると、タダラフィルの上曲霞量が低下した。 [16.7.3参照]
注4) 肺動脈性肺高血圧症愚者389例、日本人愚者22例を含む。
表2) 肺動脈性肺高血圧症患者にタダラフィル20mgり 及び40mgを1日1回反復
投与したときの曲露量の推定値
投与量 タダラフィルの上明走量 [AUCss (ug・h人ルル) 8]
(mg) | タダタラフィル単独投与 タダラフィル+ボセンタン併用投与
11524.5 6874.60
(6179.6-15449.0) (4390.0-105950)
14825.5 96000
20
40
和7生| 晶数 |n| AUC 有 1 回
(mg) (ug'h/L) 2 | (eg/L) Q) ⑪
1H日 18 | 4478 49) | 339 63) | 00こ400 _
20 3
10日目 | 17 | 6430 (187) | 461 83) 09400 G79
(10017.0-26792.0) (5906.3-17306.0)
中央値 (10-90パーセンタイル)
注5) 定常状態における投与間隔 (24時間) での血葵中薬物濃度下面策
16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
健康成人15例にタダラフィル40mgを食後 (高脂肪食) 又は空腹時に単回経口
投与したとき、AUCo-=及びCn。共に食事摂取による影響は認められなかった。
また、Tssは食後投与と空腹時投与で同程度であった② (外国人データ)。
16.3 分布
16.3.1 血欠蛋白結合率
タダラフィルの血禁蛋白結合率は94% (⑦⑰ zo、平衡秀析法) であり29、主
にアルプブミン及びg酸性精蛋白と結合する9。
16.4 代謝
健康成人6例に“"C-タダラフィル100mgきり を単回経口投与したとき、血此中に
は主にタダラフィル未変化体及びメチルカテコールグルクロン酸抱合体が認
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 勃起不全治療剤として使用きれたタダラフィルの市
販後の自発報告において、心筋梗塞、心突然死、心室性不
整脈、脳出血、一過性脳虚血発作等の重篤な心血管系障害
がタダラフイィル投与後に発現している。 これらの多くが心
血管素のリスクファクターを有している愚者であった。 多
くの事象が、性行為中又は性行為後に認められ、少数例で
はあるが、性行為なしにタダラフィル投与後に認められた
ものもあった。その他は、タダラフィルを投与し性行為後
の数時間から数日後に報告きれている。 これらの症例につ
いて、タダラフィル、性行為、本来台者が有していた心血
管系障害、これらの要因の組合せ又は他の要因に直接関連
するかどうかを確定することはできない。
*ま*ネ15.1.2 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国におい
て男性勃起不全治療剤として使用きれたタダラフィルを含
むPDE5阻害剤投与後に、まれに視力低下や視力可失の原
因となりうる非動脈炎性前部虚血性視神経症 (NAION) の
発現が報告きれているゆ。これらの愚者の多くは、NAION
の危険因子 [年齢 (50歳以上)、精尿病、高血圧、冠動脈
障害、高脂血症、喫煙等] を有していたゆめ。
外国において、NAIONを発現した45歳以上の男性 (肺動
脈性肺高血圧症に使用きれた症例は除く) を対象として実
施きほれた自己対照研究では、PDE5阻害剤の投与から消失
半減期 (Tiz) の5倍の期間内 (タダラフィルの場合約4日
以内に相当) は、NAION発現リスクが約2倍になることが
報告きれているゆ。[8.3、11.2参照]
15.1.3 楽剤との因果関係は明らかではないが、外国におい
て本剤を含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、巡発作の
発現が報告きれているゆめ。
15.1.4 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国におい
て本剤を含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、急激な聴力
低下又は突発性難聴が報告きれている。 これらの愚者では、
耳鳴りやめまいを伴うことがある。[8.4参照]
15.1.5 アルコール飲用時に本剤を投与した外国の了臨床薬理
試験 (本剤10mg、20mg) において、アルコール血中濃度、
本剤の血難中濃度のいずれも相互に影響を受けなかった
が、アルコールを高用量 (0.7g/kg) 飲用した被験者にお
いて、めまいや起立性低血圧が報告きれた の。
15.2 非臨床試験に基づく情報
25mg/kg/day以上の用量でタダラフィルをイヌに3一12ヵ
月間連日経口投与した毒性試験において、 精巣重量の低下、
精細管上上度の変性、精巣上体の精子数の減少が認められた
との報告がある。ヒトにおける精子形成能に対する影響を
検討した外国了臨床試験の一部では平均精子濃度の減少が認
められたが、精子運動率、精子形態及び生殖ホルモン値は
いずれの試験においても変化が認められなかっため ・。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 反復投与
日本人健康成人にタダラフブフィル20mgきり (18例) 又は40mg (18例) を1日1回
10日間反復経口投与したときのタダラフィルの血難中濃度は、投与日に関係
なく投与後+ー4時間 (Taの中央値=3時間) にピークに達した。また、タダ
ラフィルの血茜中濃度は、反復投与5日目までに定常状態に達しため 20。血
葵中濃度の消失半減期は約14一15時間であった。タダラフィル20mg*り 又は
40mgを投与したときのAUC及びC。zの増加は、投与量に比例した増加割合よ
り低かった。 定常状態でのタダラフィルのAUC及びCaaxは、初回投与時と比
べて20mg*り 及び40mgでそれぞれ約40%及び約30%増加した。[16 .1.2参照]
注1) 承認用量は40mgである。
表1) 健康成人にタダラブィル20mgま! 又は40mgを1日1回10日間反復授与した
ときの血難中タダラフィル濃度より算出した薬物動態パラメータ
投与量 日 数 n AUC Caax Tnax Ti
(mg) (gh人L) 剖 | (ug人ルL) (h) き) (b)
3.00
1H日 18 | 7570 (245) | 557 090) | 206-400)
40 5日目 | 15 | 10300 (238) | 732 (193) 20 ー
- ] (200一4.00)
3.00 14.3
10日目 | 15 | 9630 (205) | 688 61) 2②00-400) | 21)
幾何平均値 (変動係数%)
注2) 投与間隔 24時間) での血此中薬物濃度下面策
注3) 中央値 (範囲)
800 -
600-
且
財 300]
環
3
さて 400]
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800 - ー@- 1日目
] 40 mg ー〇- 5日目
記
ミ
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0 12 24 36 48 60 72 84 96
投与後時間 (h)
図1) 健康成人にタダラフィル20mgきり 又は40mgを1日1回10日間反復投与し
たときの血具中タダラフィル濃度推移 (平均値ェ標準誤差)
16.1.2 母集団薬物動能解析
プラセボ対了屈二重盲検比較試験における母集団薬物動態解析の結果、肺動脈
性肺高血圧症員者まり に40mgを1日1回反復経口投与 (ボボセンタン非併用時)
したときのAUCssの推定値は、外国人健康成人の値と比べて約26%高値であっ
たが、Casに顕著な差はなかった2。健康成人と同様に患者でもタダラフィル
20mg*り 又は40mgを投与したときのAUC及びCrsの増加は、投与量に比例し
た増加割合より低かった。[16.1.1参照] また、タダラフィルとボセンタンを
供用投与すると、タダラフィルの上曲霞量が低下した。 [16.7.3参照]
注4) 肺動脈性肺高血圧症愚者389例、日本人愚者22例を含む。
表2) 肺動脈性肺高血圧症患者にタダラフィル20mgり 及び40mgを1日1回反復
投与したときの曲露量の推定値
投与量 タダラフィルの上明走量 [AUCss (ug・h人ルル) 8]
(mg) | タダタラフィル単独投与 タダラフィル+ボセンタン併用投与
11524.5 6874.60
(6179.6-15449.0) (4390.0-105950)
14825.5 96000
20
40
和7生| 晶数 |n| AUC 有 1 回
(mg) (ug'h/L) 2 | (eg/L) Q) ⑪
1H日 18 | 4478 49) | 339 63) | 00こ400 _
20 3
10日目 | 17 | 6430 (187) | 461 83) 09400 G79
(10017.0-26792.0) (5906.3-17306.0)
中央値 (10-90パーセンタイル)
注5) 定常状態における投与間隔 (24時間) での血葵中薬物濃度下面策
16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
健康成人15例にタダラフィル40mgを食後 (高脂肪食) 又は空腹時に単回経口
投与したとき、AUCo-=及びCn。共に食事摂取による影響は認められなかった。
また、Tssは食後投与と空腹時投与で同程度であった② (外国人データ)。
16.3 分布
16.3.1 血欠蛋白結合率
タダラフィルの血禁蛋白結合率は94% (⑦⑰ zo、平衡秀析法) であり29、主
にアルプブミン及びg酸性精蛋白と結合する9。
16.4 代謝
健康成人6例に“"C-タダラフィル100mgきり を単回経口投与したとき、血此中に
は主にタダラフィル未変化体及びメチルカテコールグルクロン酸抱合体が認