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資料２－２ ［1.3MB］ (10 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_38855.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会（令和5年度第15回 3／26）《厚生労働省》 |
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〇市場出荷前ロット
ロット数
4
最小
最大
平均
NDEA
NDEA
NDEA
[ppm]
[ppm]
[ppm]
0.0220
0.0487
0.0342
標準偏差
[ppm]
0.0137
3-2. ニトロソアミン発生の原因（NDEA）
エンタカポンは、diethyl tertiary amide 構造を有します。エンタカポン原薬中には、合成
中に使用されるジエチルアミン又はエンタカポンが EP impurity F とジエチルアミンを加水
分解することにより生じるジエチルアミンが存在するリスクがあります。ジエチルアミン
は、ニトロソ化剤により N-ニトロソジエチルアミン（NDEA）を容易に形成する N ニトロ
ソ化されやすい第 2 級アミンです。
（図１参照）
図 1 エンタカポン、NDEA の N-ニトロソ化経路及び構造
本製品に関しては、以下の危険因子により医薬品の製造中又は保管中に、潜在的に
NDEA が形成される可能性があります。
原薬エンタカポンの製造工程においては、合成に使用するジエチルアミンと製造用水に
起因する亜硝酸塩により NDEA が生成する可能性があります。
原薬の保管中及び製剤中の原薬においては、原薬中のジエチルアミンの残留の可能性及
び添加剤中に微量に含まれる亜硝酸塩により NDEA が生成する可能性があります。
最終製品の有効期間中には、エンタカポンが加水分解されジエチルアミンが生成される
ことが知られており、生成したジエチルアミンは本製品の有効期間を通じて製剤中に存
在する亜硝酸塩によりニトロソ化される可能性があります。
なお、包装材料にはニトロソ化成分が含まれていないため、包装材料は前述の最終製品
に増加するニトロソアミンのレベルには影響を及ぼさないと考えられます。
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0.0487
0.0342
標準偏差
[ppm]
0.0137
3-2. ニトロソアミン発生の原因（NDEA）
エンタカポンは、diethyl tertiary amide 構造を有します。エンタカポン原薬中には、合成
中に使用されるジエチルアミン又はエンタカポンが EP impurity F とジエチルアミンを加水
分解することにより生じるジエチルアミンが存在するリスクがあります。ジエチルアミン
は、ニトロソ化剤により N-ニトロソジエチルアミン（NDEA）を容易に形成する N ニトロ
ソ化されやすい第 2 級アミンです。
（図１参照）
図 1 エンタカポン、NDEA の N-ニトロソ化経路及び構造
本製品に関しては、以下の危険因子により医薬品の製造中又は保管中に、潜在的に
NDEA が形成される可能性があります。
原薬エンタカポンの製造工程においては、合成に使用するジエチルアミンと製造用水に
起因する亜硝酸塩により NDEA が生成する可能性があります。
原薬の保管中及び製剤中の原薬においては、原薬中のジエチルアミンの残留の可能性及
び添加剤中に微量に含まれる亜硝酸塩により NDEA が生成する可能性があります。
最終製品の有効期間中には、エンタカポンが加水分解されジエチルアミンが生成される
ことが知られており、生成したジエチルアミンは本製品の有効期間を通じて製剤中に存
在する亜硝酸塩によりニトロソ化される可能性があります。
なお、包装材料にはニトロソ化成分が含まれていないため、包装材料は前述の最終製品
に増加するニトロソアミンのレベルには影響を及ぼさないと考えられます。
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