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資料２－５ 緊急承認された医薬品の市販後安全対策について (60 ページ)
出典
| 公開元URL | https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_31510.html |
| 出典情報 | 薬事・食品衛生審議会 薬事分科会医薬品等安全対策部会（令和4年度第4回 3／2）《厚生労働省》 |
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生殖発生毒性試験データ
@ ラット受胎能及び着床までの初期膝発生に関する試験
ラット(各群雌雄20例)に0(対照群)、P50、60又は1000mg/kg/日のエンシトレルビル フマル酸
を1日1回反復経口投与し、 雌雄の受胎能及び初期豚発生への影響を評価した。
エンシトレルビル フマル酸投与に起因する毒性変化は、雌雄共に最高用量である1000mg/kg/日
まで認められず、雌雄親動物の一般毒性、肉雄親動物の生殖機能及び初期用発生に関する無毒性量は
1000mg/kg/日と判断した。
@ ラット逐・胎児発生に関する試験
妊娠ラット(各群60例)に0(対照群)、50、60又は1000mg/kg/日のエンシトレルビル フマル酸
を、腔・胎児の着床から硬口次閉鎖までの期間(妊娠6日目から妊娠17日目)、 1日1回反復経口投与
して、妊娠2ら0日目に帝王切開し、母動物及び腔・胎児発生への影響を評価した。
1000mg/kg/日投与群において、母動物で投与期間中に体重増加抑制及び投与初期に摂餌量減少が
認められた。腔・胎児では、 1000mg/kg/日投与群で胎児発育遅延及び骨格変異所見として短小過剰
助骨の発現頻度の増加が認められた。無毒性量は、母動物の一般毒性及び豚・胎児の発生に関し
60mg/kg/日、母動物の生殖機能に関して1000mg/kg/日と判断した。
@ ウサギ豚・胎児発生に関する試験
妊娠ウツサギ(各群17ー18例)に0(対陣群)、30、100又は300mg/kg/日のエンシトレルビル
フマル酸を、腔胎児の交床から便口将閉鎖までの期間(妊娠6日目から妊娠19日目)、 1日1回反復
経口投号して、妊娠28日目に帝王切開し、母動物及び腔・胎児発生への影響を評価した。
100mg/kg/日以上の投与群において、母体毒性及び催奇形人性が、300mg/kg/日投与群では豚・胎児
致死が認められた。 認められた奇形は、軸骨格の形態異常及び関連した外表の異常(短尾)であった。
また100mg/kg/日投与群の1例では母体毒性に起因した流産が認められた。 母動物の一般毒性及び
生殖機能並びに有・胎児の発生に関する無毒性時は30mg/kg/日と判断した。
また、妊娠ウサギ(衝群18ー20例)に0(対早群)、300mg/kg/日のエンシトレルビル フマル酸を、
1日1回、さ4日間(妊娠6日目から妊娠9日目、妊娠10日目から妊娠19日目、妊娠13日目から妊娠
15日目)反復経口授与した際にも、300mg/kg/日授群において、腔・胎児の致死及び同様の奇形
が認められた。
@ ラット出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験
妊娠ラット(首群18ー20例)に0(対虹群)、20、60又は1000mg/kg/日のエンシトレルビル フマル酸
を、妊娠6日から分鞍を経て貴育0日まで、 1日1回反復経口投与し、 出生児の出生前及び出生後の
発生並びに母体の機能への影響を評価した。
1000mg/kg/日投与群において、母動物の体重の増加抑制及び低値傾向、摂住抑制、並びに全児死亡
が認められた。 出生児では、 母体毒性が認められた1000mg/kg/日投与群で出生児数、生存率及び
体重の低値並びに眼瞭開裂及び雌雄の性成熟の遅延が認められた。 これらを毒性変化と考え、母動物
の一般毒性及び生殖機能並びに次世代の発生に関する無毒性量は60mg/kg/日と判断した。
社内資料:エンシトレルビルの生殖発生毒性試験[承認時評価資料]
製造販売元 [文献請求先及び問い合わせ先]
⑧ 塩野表製薬株式会社
大阪市中央区道修町3-1-8
sHloNoGi 医薬情報センター TEL 0120-956-734
⑥:登録商標
60 禁無断転載 ⑥ 2022 @⑥2023 SHIONOGI
XCV-C-0003(V03) 審478274
2023年1月作成
@ ラット受胎能及び着床までの初期膝発生に関する試験
ラット(各群雌雄20例)に0(対照群)、P50、60又は1000mg/kg/日のエンシトレルビル フマル酸
を1日1回反復経口投与し、 雌雄の受胎能及び初期豚発生への影響を評価した。
エンシトレルビル フマル酸投与に起因する毒性変化は、雌雄共に最高用量である1000mg/kg/日
まで認められず、雌雄親動物の一般毒性、肉雄親動物の生殖機能及び初期用発生に関する無毒性量は
1000mg/kg/日と判断した。
@ ラット逐・胎児発生に関する試験
妊娠ラット(各群60例)に0(対照群)、50、60又は1000mg/kg/日のエンシトレルビル フマル酸
を、腔・胎児の着床から硬口次閉鎖までの期間(妊娠6日目から妊娠17日目)、 1日1回反復経口投与
して、妊娠2ら0日目に帝王切開し、母動物及び腔・胎児発生への影響を評価した。
1000mg/kg/日投与群において、母動物で投与期間中に体重増加抑制及び投与初期に摂餌量減少が
認められた。腔・胎児では、 1000mg/kg/日投与群で胎児発育遅延及び骨格変異所見として短小過剰
助骨の発現頻度の増加が認められた。無毒性量は、母動物の一般毒性及び豚・胎児の発生に関し
60mg/kg/日、母動物の生殖機能に関して1000mg/kg/日と判断した。
@ ウサギ豚・胎児発生に関する試験
妊娠ウツサギ(各群17ー18例)に0(対陣群)、30、100又は300mg/kg/日のエンシトレルビル
フマル酸を、腔胎児の交床から便口将閉鎖までの期間(妊娠6日目から妊娠19日目)、 1日1回反復
経口投号して、妊娠28日目に帝王切開し、母動物及び腔・胎児発生への影響を評価した。
100mg/kg/日以上の投与群において、母体毒性及び催奇形人性が、300mg/kg/日投与群では豚・胎児
致死が認められた。 認められた奇形は、軸骨格の形態異常及び関連した外表の異常(短尾)であった。
また100mg/kg/日投与群の1例では母体毒性に起因した流産が認められた。 母動物の一般毒性及び
生殖機能並びに有・胎児の発生に関する無毒性時は30mg/kg/日と判断した。
また、妊娠ウサギ(衝群18ー20例)に0(対早群)、300mg/kg/日のエンシトレルビル フマル酸を、
1日1回、さ4日間(妊娠6日目から妊娠9日目、妊娠10日目から妊娠19日目、妊娠13日目から妊娠
15日目)反復経口授与した際にも、300mg/kg/日授群において、腔・胎児の致死及び同様の奇形
が認められた。
@ ラット出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験
妊娠ラット(首群18ー20例)に0(対虹群)、20、60又は1000mg/kg/日のエンシトレルビル フマル酸
を、妊娠6日から分鞍を経て貴育0日まで、 1日1回反復経口投与し、 出生児の出生前及び出生後の
発生並びに母体の機能への影響を評価した。
1000mg/kg/日投与群において、母動物の体重の増加抑制及び低値傾向、摂住抑制、並びに全児死亡
が認められた。 出生児では、 母体毒性が認められた1000mg/kg/日投与群で出生児数、生存率及び
体重の低値並びに眼瞭開裂及び雌雄の性成熟の遅延が認められた。 これらを毒性変化と考え、母動物
の一般毒性及び生殖機能並びに次世代の発生に関する無毒性量は60mg/kg/日と判断した。
社内資料:エンシトレルビルの生殖発生毒性試験[承認時評価資料]
製造販売元 [文献請求先及び問い合わせ先]
⑧ 塩野表製薬株式会社
大阪市中央区道修町3-1-8
sHloNoGi 医薬情報センター TEL 0120-956-734
⑥:登録商標
60 禁無断転載 ⑥ 2022 @⑥2023 SHIONOGI
XCV-C-0003(V03) 審478274
2023年1月作成